Le secret derrière la nouvelle thérapie cellulaire CAR-T : des nanocorps ninjas

- Ottawa, Ontario

Des scientifiques du Centre de recherche en thérapeutique en santé humaine (TSH) du Conseil national de recherches du Canada (CNRC) collaborent avec des partenaires du pays pour mettre au point et tester une nouvelle thérapie cellulaire CAR-T de fabrication canadienne, basée sur une nouvelle approche pour le traitement de certains cancers du sang.

Selon Risini Weeratna, directrice du programme Défi Technologies de rupture au service des thérapies cellulaires et géniques, « la contribution du CNRC à ce projet consiste à créer un récepteur antigénique chimérique à base de nanocorps doté d’une capacité exceptionnelle à inciter les lymphocytes T à tuer les lymphocytes B cancéreux. »

Vous ne voyez pas très bien de quoi il s’agit? C’est normal! Le cancer est une pathologie complexe qui nécessite des traitements tout aussi complexes. Examinons chaque élément.

L’arme choisie : Des cellules CAR-T programmées pour tuer les cellules cancéreuses

La thérapie CAR-T est mise au point en filtrant le sang du patient à l’aide d’une machine qui sépare les cellules immunitaires appelées lymphocytes T des autres cellules sanguines. Ces lymphocytes T sont ensuite mélangés à un virus préalablement désactivé pour qu’il ne soit plus pathogène. Le virus porte cependant une instruction génétique qui force les lymphocytes T à produire et à présenter à leur surface un récepteur artificiel appelé récepteur antigénique chimérique (CAR). Des millions de ces cellules CAR-T sont cultivées dans des unités de production spécialisées puis livrées à l’hôpital pour les transfuser aux patients.

Cela revient à doter les lymphocytes T d’un puissant outil, comme l’on installe une application innovante sur son téléphone. L’outil en question comprend une protéine, dans ce cas un anticorps, qui agit comme un capteur, spécialement conçu pour détecter une protéine particulière présente à la surface des cellules cancéreuses. Tout comme les missiles thermoguidés qui se dirigent immanquablement vers leurs cibles, ces anticorps offrent une précision exceptionnelle. Lorsqu’ils rencontrent la protéine cible à la surface d’une cellule cancéreuse, ils signalent aux lymphocytes T de la détruire.

Avec cette approche novatrice, l’anticorps est intégré à ce qui peut être assimilé au reste de l’« app », le récepteur antigénique chimérique (CAR). Une fois qu’un lymphocyte T arbore ce CAR, l’anticorps contenu dans ce dernier reconnaît la protéine cible portée par les cellules cancéreuses et déclenche les mécanismes tueurs du lymphocyte T. Les cellules CAR-T ainsi modifiées sont capables d’éliminer de nombreuses cellules cancéreuses. Ce faisant, elles se multiplient à l’intérieur de l’organisme du patient. Une fois le cancer détruit, la plupart de ces lymphocytes T modifiés sont éliminés naturellement. Un petit nombre d’entre eux peuvent néanmoins rester présents et constituer ainsi une sorte de système de surveillance, prêt à réagir si le cancer tente de resurgir.

Les thérapies cellulaires CAR-T ont déjà permis de traiter, partout dans le monde, des patients atteints de leucémie et de lymphomes en ciblant la protéine CD19 sur les cellules cancéreuses. Ces dernières peuvent cependant développer une résistance en s’adaptant. Certaines parviennent en effet à survivre en cessant de produire la protéine CD19, rendant ainsi le traitement inefficace et provoquant la rechute du patient. Pour améliorer l’efficacité du traitement, des stratégies complémentaires ont été mises en œuvre, dont une approche CAR hybride mettant en jeu 2 domaines d’anticorps capables de reconnaître 2 protéines à la surface des cellules cancéreuses.

La nouvelle cible : la protéine CD22

En 2019, le CNRC et les scientifiques de l’Institut de recherche de l’Hôpital d’Ottawa (programme CLIC (Canadian-Led Immunotherapies in Cancer)) sont parvenus à cibler la protéine CD22 présente à la surface des cellules cancéreuses lorsque les thérapies cellulaires CAR-T visant CD19 cessaient d’être efficaces. Cette initiative s’est prolongée par une collaboration à l’échelle nationale en vue de développer au Canada une nouvelle thérapie cellulaire CAR-T ciblant CD22.

Une telle thérapie visant CD22 n’est pas unique en son genre. D’autres thérapies du même type sont présentement en développement dans plusieurs laboratoires à l’étranger. L’un des principaux défis à relever dans ce type de traitement est de rendre les cellules CAR-T capables de dénicher les cellules cancéreuses cachées dans des régions de l’organisme extrêmement difficiles d’accès. C’est en particulier le cas pour les cellules produites par le cancer du sang contre lequel les traitements traditionnels à base d’anticorps ne sont pas toujours efficaces.

L’arme secrète du CNRC : les nanocorps

Mehdi Arbabi Ghahroudi, chercheur à TSH, a bâti sa carrière sur l’étude d’un type particulier d’anticorps, les anticorps à domaine unique, aussi appelés nanocorps.

Le corps humain produit naturellement des anticorps. Mais pour observer des nanocorps, il faut passer à quelque chose de plus gros, plus poilu et plus enclin à vous cracher dessus. Les nanocorps sont en effet produits exclusivement par les camélidés. Les camélidés comprennent notamment les chameaux, les lamas et les alpagas. Les nanocorps produits par les camélidés ont la même fonction que les anticorps chez les humains : trouver les cellules étrangères et les éliminer. Ils sont cependant bien plus petits que les anticorps. Ils sont donc capables d’accéder aux minuscules recoins de l’organisme dans lesquels les anticorps conventionnels ne peuvent pénétrer.

L’équipe d’Arbabi Ghahroudi a identifié et caractérisé un nanocorps unique capable de cibler avec une remarquable précision la protéine CD22 présente à la surface des cellules cancéreuses des leucémies et des lymphomes.

Les scientifiques du CNRC ont utilisé ces nanocorps ninjas pour construire un CAR capable de reconnaître et de tuer très efficacement ces cellules cancéreuses en ciblant la protéine CD22.

Ce récepteur antigénique chimérique développé par le CNRC a permis de mettre au point la première thérapie cellulaire CAR-T de qualité clinique au monde axée sur CD22 et à base de nanocorps dans le cadre du programme CLIC, en collaboration avec l’Hôpital d’Ottawa, la British Columbia Cancer Foundation (BC Cancer) et BioCanRx. Cette prometteuse thérapie cellulaire, subventionnée par des fonds publics et mise au point au Canada, devrait passer aux premiers essais cliniques en 2024.

Perfectionnement des ninjas pour les batailles à venir

Le CNRC continue l’étude des nanocorps pour trouver d’autres façons de tirer parti de leur petite taille et de leur extraordinaire capacité de ciblage. Des équipes s’affairent par exemple à créer des CAR capables de cibler plusieurs protéines (CD22 et CD20) sur les cellules cancéreuses, ce qui permettrait d’améliorer l’efficacité des traitements. Les chercheurs travaillent également à la mise au point de thérapies cellulaires CAR-T à base de nanocorps pour les cancers à tumeur solide difficiles à traiter tels que les cancers du pancréas, des ovaires et des poumons.

Consulter cet article (en anglais seulement) dans Molecular Therapy: Oncology pour en apprendre davantage sur ces travaux de recherche.

Illustration montrant trois cellules CAR-T à base de nanocorps liées à la protéine CD22 sur une cellule cancéreuse.

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